В статье представлены данные об особенностях возникновения и течения хирургической менопаузы у женщин репродуктивного возраста. Обсуждены принципы ведения данного контингента женщин, возможности гормональной терапии, в частности монотерапия препаратами эстриола.

Эстрогены являются основными гормонами женского организма и синтезируются в основном яичниками. В незначительном количестве эти гормоны продуцируют плацента, жировая и другие периферические ткани.

Связываясь со специфическими рецепторами, эстрогены прежде всего оказывают влияние на репродуктивную систему. Экстрагенитальный эффект заключается в регуляции состояния молочных желез, кожи, костно-мышечной системы, обмена веществ, особенностей роста волос и др. [3, 4].

Натуральные эстрогены в организме женщины представлены эстроном, эстриолом и эстрадиолом. Последний из них обладает наибольшей биологической активностью. В период физиологического угасания функции яичников или после их хирургического удаления практически у всех женщин развиваются климактерические нарушения различной степени выраженности — от легких вазомоторных до тяжелых метаболических (урогенитальная атрофия, остеопороз, атеросклероз).

Назначение менопаузальной гормональной терапии (МГТ) (этот термин используют в настоящее время вместо устаревшего «заместительная гормонотерапия»), предусматривает поддержку состояния здоровья женщины в пери- и постменопаузе. Цель МГТ — частично восполнить сниженную функцию яичников при дефиците половых гормонов, используя минимально достаточные дозы гормональных препаратов, которые реально улучшили бы общее состояние больных, обеспечили бы профилактику поздних обменных нарушений и не сопровождались бы побочными эффектами [5].

Показаниями для назначения МГТ в настоящее время являются:

• вазомоторные симптомы с изменением настроения, нарушением сна,
• симптомы урогенитальной атрофии, сексуальная дисфункция,
• профилактика и лечение остеопороза,
• низкое качество жизни, связанное с климактерием, включая артралгии и мышечные боли,
• преждевременная и ранняя менопауза,
• овариэктомия.

Женщины репродуктивного возраста после оперативного удаления яичников представляют собой наиболее сложную группу с ранним появлением симптомов климактерия и требуют максимально быстрого медикаментозного лечения.

Частота оперативных вмешательств на матке и придатках в мире в настоящее время, к сожалению, достаточно высока. Несмотря на то что пик этих операций приходится на 42,9 года, значительную часть операций на яичниках производят в 20—39 лет [1]. Несмотря на общепринятую в гинекологической клинике тактику максимально щадящих оперативных вмешательств на репродуктивных органах, особенно у молодых женщин, сохранить яичники удается не всегда. В результате развивается искусственная или хирургическая менопауза [2, 3].

Термин «хирургическая менопауза» применяют по отношению к женщинам, менструальная функция которых была прекращена в результате оперативного удаления яичников, когда производится:

• овариоэктомия без гистерэктомии,
• овариоэктомия с гистерэктомией,
• гистерэктомия с сохранением одного/обоих яичников или части яичников после их резекции.

Овариоэктомию без гистерэктомии чаще всего проводят у женщин репродуктивного возраста с тубоовариальными образованиями, кистомами или раком молочной железы.

Овариоэктомия с удалением матки — самый распространенный вариант операций. Нередко основным показанием к ним служит удаление только матки, а вопрос об удалении яичников хирург принимает во время операции.

При первых двух вариантах оперативного вмешательства тяжелые эстроген-дефицитные состояния и первые симптомы хирургической менопаузы развиваются очень быстро: нередко уже на 1—2-е сут. после операции у пациентки появляются ранние (вазомоторные) симптомы климактерия [4].

При третьем варианте оперативного вмешательства у большей части женщин климактерические симптомы развиваются постепенно, и яичники, даже после оперативного вмешательства, функционируют практически до возраста естественной менопаузы. У 20—50% женщин функция яичников прекращается в ближайшие дни или месяцы, т. е. задолго до возраста естественной менопаузы.

При наступлении естественной менопаузы уровень эстрогенов снижается в течение нескольких лет постепенно и организм женщины адаптируется к жизни в условиях гипоэстрогении. При хирургической менопаузе у 70—90% женщин в течение нескольких дней после операции развивается синдром постовариоэктомии и клиническая картина менопаузы.

Овариэктомия, выполненная в репродуктивном возрасте, приводит к системным изменениям уже в первые месяцы после операции. Ранние вазомоторные симптомы менопаузы — приливы и ночная потливость появляются после операции и нарастают все последующие дни. У меньшей части женщин приливы появляются через 2—4 нед., а иногда и позже. Позднее присоединяется тахикардия, плаксивость, нарушение сна и другие симптомы [2, 4]. Наряду с развитием вазомоторных проявлений, усиливаются урогенитальные расстройства (сухость и гиперемия слизистой оболочки, зуд, жжение, диспареуния), а также поздние (обменные) и наиболее тяжелые — сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и остеопороз. Все эти нарушения развиваются на несколько лет раньше, если сразу после операции не назначается МГТ.

Современные режимы МГТ включают в себя несколько вариантов и зависят от периода менопаузы и наличия матки [5]:

I — монотерапия эстрогенами или прогестагенами;
II — комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в циклическом режиме в фазе менопаузального перехода и в перименопаузе;
III — монофазная комбинированная терапия (эстрогены с прогестагенами) в непрерывном режиме в постменопаузе.

При хирургической менопаузе начинать лечение постовариоэктомического синдрома необходимо в первые недели после операции. Согласно указаниям клинических рекомендаций, решение о проведении МГТ, в частности монотерапии эстрогенами, принимается индивидуально с учетом жалоб, симптомов дефицита эстрогенов, качества жизни и показателей здоровья, а также учитывая индивидуальные факторы риска, такие как возраст, длительность хирургической менопаузы и риск венозной тромбоэмболии, инсульта, ИБС и рака молочной железы [5]. Схема и препараты подбираются врачом индивидуально, с учетом возраста женщины, наличия или отсутствия матки, причины, по которой произведена операция, и наличия сопутствующей патологии. Несмотря на то что средняя продолжительность монотерапии эстрогенами в перименопаузе составляет 7 лет, при хирургической менопаузе длительность лечения может быть различной и прием гормонов желательно продолжать до возраста естественной менопаузы [4, 5]. Решение о продолжительности МГТ принимается индивидуально с учетом цели терапии (уменьшение симптомов климактерия) и объективной оценки индивидуального баланса пользы и риска врачом и пациенткой.

МГТ у данного контингента больных включает в себя как монотерапию эстрогенами, так и сочетание ее с прогестагенами. Женщинам после овариоэктомии в сочетании с гистерэктомией показана системная монотерапия эстрогенами. Однако если показанием к гистерэктомии являлся аденомиоз, то этим пациенткам назначается только комбинированная терапия эстроген-гестагенными препаратами.

Женщинам после овариоэктомии с сохраненной маткой для защиты эндометрия рекомендуется терапия комбинированными эстроген-гестагенными препаратами.

При проведении монотерапии эстрогенами используют препараты, содержащие 17β-эстрадиол, эстрадиола валерат, эстриол, в циклическом или непрерывном режиме. Пути введения: пероральный (таблетки) и парентеральный (гели, пластыри); вагинальный (таблетки/кремы/свечи/кольца).

Для коррекции климактерических расстройств, как правило, применяют натуральные эстрогены. Натуральные эстрогены по химической структуре идентичны эстрадиолу, который продуцируется в организме женщины. У нас в стране зарегистрированы и применяются трансдермальные формы в виде геля (Дивигель, Эстрожель) и пластыря (Климара), вагинальные формы в виде крема и свечей (Овестин) и таблетированные препараты (Овестин, Прогинова).

Пероральный препарат Овестин содержит эстриол в дозе 2 мг.

Овестин (эстриол 2 мг) зарегистрирован в России в виде таблетированной формы. Эффективность и безопасность назначения эстриола внутрь для лечения климактерического синдрома у женщин в перименопаузе была продемонстрирована в исследованиях японских ученых [6, 8]. При изучении эффективности различных препаратов вместительной гормональной терапии A. Kathleen и N. Head пришли к выводу, что «эстриол — один из гормонов, который официальная медицина практически полностью игнорирует, но он имеет перспективы по эффективности лечения климактерических симптомов при меньшем числе побочных эффектов» [7].

В клинических исследованиях, проведенных у женщин с естественной и хирургической менопаузой, было показано, что назначение эстриола в дозе 2 мг/сут внутрь в течение 12 мес. является эффективным средством для лечения климактерического синдрома [6, 8]. К 6-му мес. от начала терапии было отмечено достоверное снижение уровня ФСГ и повышение эстрадиола при нормализации индекса Купермана у 93% женщин. В то же время показатели липидного обмена и функции печени, костный метаболизм и артериальное давление при назначении эстриола в течение 12 мес. оставались на уровне до начала терапии.

При выраженных вазомоторных симптомах климактерия после операции рекомендуется назначение эстриола (Овестин) по 2 мг перорально 1 раз в сутки (максимально 8 мг) в течение 4 нед. После купирования симптомов доза постепенно снижается до 1—2 мг/сут. Как правило, женщинам с удаленной маткой можно назначать монотерапию эстрогенами без добавления прогестагенов в течение 5 лет и более.

До начала терапии и в процессе назначения непрерывных режимов терапии эстрогенами показано клиническое и инструментальное обследование согласно практическим рекомендациям «Менопаузальная гормонотерапия и сохранение здоровья женщин зрелого возраста» (2014).

Противопоказаниями к назначению монотерапии эстриолом являются:

• выявленные или подозреваемые эстрогенозависимые опухоли (рак молочной железы, рак эндометрия);
• влагалищное кровотечение неясной этиологии;
• подтвержденная венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная тромбоэмболия) в течение последних 2 лет;
• венозная тромбоэмболия в анамнезе или тромбоз, если не проводится терапия антикоагулянтами;
• сахарный диабет с ангиопатией;
• серповидно-клеточная анемия;
• нарушение мозгового кровообращения;
• беременность и лактация;
• повышенная чувствительность к активному и/или вспомогательным веществам препарата.

Монотерапия эстриолом в дозе 2 мг позволяет быстро купировать климактерические симптомы, в ближайшее время после оперативного удаления яичников и получить положительный результат в отношении вазомоторных проявлений хирургической менопаузы.

Другая важная цель МГТ, кроме коррекции вазомоторных симптомов, — профилактика и лечение урогенитальной атрофии (УГА), возникающей на фоне выраженной гипоэстрогении [9—11]. Следствием УГА становится генитоуринарный менопаузальный синдром (ГМС) — комплекс симптомов со стороны нижних отделов мочеполовой системы, частота и степень выраженности которых нарастает с возрастом женщины [12—19]. Так, если в 55—60 лет жалобы на урогенитальные расстройства предъявляют 30% женщин, то в возрастной группе 75 лет и старше — уже около 60%. Основными проявлениями ГМС служат симптомы атрофического цистоуретрита и атрофического вагинита: сухость слизистой оболочки влагалища, диспареуния, поллакиурия, никтурия, неудержание и недержание мочи. В 78% случаев симптомы атрофических цистоуретрита и вагинита сочетаются [15—17, 20—22]. Патогенез ГМС обусловлен снижением уровня эстрогенов в перименопаузе и постменопаузе и замедлением пролиферативных процессов в слизистой оболочке влагалища, следствием чего становятся:

● практически полное исчезновение гликогена и элиминация лактобактерий [16, 17, 19, 20];
● возрастание опасности инфекционных заболеваний влагалища и восходящей уроинфекции;
● ишемизация влагалища вследствие уменьшения диаметра артерий, снижения количества мелких сосудов, истончения их стенок, что обусловливает сухость и диспареунию.

Сочетание ишемических и атрофических процессов в слизистой оболочке влагалища по мере увеличения длительности климактерия приводит к снижению транссудации и усугублению симптомов атрофического вагинита [15, 21, 22]. Критериями тяжести ГМС служат симптомы недержания мочи.

Для лечения ГМС показано применение как системной МГТ, так и гормональной терапии местного действия. При изолированном ГМС, а также при наличии противопоказаний к системной МГТ, нежелании женщины принимать гормонотерапию, при первичном обращении по поводу постменопаузальных и урогенитальных расстройств в возрасте 65 лет и старше целесообразна местная терапия эстроген-содержащими препаратами.

Результаты исследований доказали, что локальная форма эстриола обладает селективностью в отношении эпителиоцитов урогенитального тракта и оказывает минимальное системное действие. Локальная терапия эстриолом способствует восстановлению влагалищного эпителия и основных элементов соединительной ткани — коллагена и эластина, нормализации рН среды и микрофлоры во влагалище.

Специфичность действия эстриола определяют особенности его метаболизма и сродство к соответствующим рецепторам: так, в клетки чувствительных тканей (преимущественно слизистая оболочка нижних отделов урогенитального тракта) эстриол поступает в основном путем пассивной диффузии с дальнейшим образованием комплексов с цитозольными рецепторами и транслокацией в ядро клетки [12, 17, 24—26]. Эстриол взаимодействует с эпителиальными структурами нижних отделов урогенитального тракта относительно непродолжительное время, которого достаточно для получения лечебного эффекта, но недостаточно для взаимодействия с рецепторами к эстрогену, что и определяет развитие побочных эффектов со стороны молочных желез и эндометрия [10, 11, 15, 20].

Овестин для местного применения на основе эстриола эффективен при лечении УГР, вызванных дефицитом эстрогенов в климактерии. Поскольку эстриол обладает короткой продолжительностью действия, то применяемая однократно суточная доза не вызывает пролиферации эндометрия и не требует дополнительной «терапии прикрытия» гестагенами. Кроме того, эстриол может влиять на качество и количество цервикальной слизи, что позволяет использовать его при лечении бесплодия, вызванного цервикальным фактором [23, 27].

Овестин выпускают для местной терапии в виде [23, 28]:

• вагинальных суппозиториев (0,5 мг эстриола);
• вагинального крема (1 мг эстриола в 1 г крема).

Продолжительность лечебного курса местной терапии Овестином — 2—3 нед. ежедневного применения препарата, далее целесообразно проведение поддерживающей терапии, когда крем или свечи Овестин применяют 2 раза в неделю длительно для профилактики симптомов урогенитальных расстройств. Побочные эффекты развиваются редко и проявляются напряженностью молочных желез, тошнотой, задержкой жидкости и гиперсекрецией цервикальной слизи.

Лечебный эффект системной МГТ и местного применения эстриол-содержащих средств напрямую зависит от времени старта лечения: чем раньше оно начато, тем более выражен будет достигнутый результат.