Статья посвящена гормональной контрацепции и венозным тромбоэмболическим осложнениям у женщин

Введение
Применение гормональных препаратов широко распространено в гинекологической практике с целью контрацепции, заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузе, для лечения гиперплазии эндометрия, акне, гирсутизма и синдрома поликистозных яичников.
По классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [1] различают следующие группы гормональных препаратов:

1) комбинированные пероральные контрацептивы и мини-пили;
2) гормональный пластырь;
3) влагалищное кольцо;
4) медроксипрогестерона ацетат;
5) комбинированные инъекционные контрацептивы;
6) внутриматочные контрацептивы (ВМК) – внутриматочная спираль (ВМС): медьсодержащие (Cu-ВМС), ВМС с левоноргестрелом (Lng-ВМС);
7) имплантаты с норгестрелом;
8) таблетки для экстренной контрацепции.
В настоящее время существует несколько поколений гормональных препаратов, отличающихся составом и профилем безопасности:
• I поколение – комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с 50 мг этинилэстрадиола. В настоящее время препараты этой группы в России не зарегистрированы;
• II поколение – содержат более низкие дозы эстрадиола (20, 30, 35 мг), прогестин норэтиндрон и его производные, включая левоноргестрел;
• III поколение – содержат прогестины – дезогестрел и гестоден, были заявлены как менее андрогенные, чем прогестины II поколения [2]. Норгестимат – технически прогестин III поколения, но его биоактивность опосредуется главным образом через левоноргестрел, что отличает его от других прогестинов III поколения;
• IV поколение – включают, среди прочего, прогестин дроспиренон, полученный из спиронолактона и обладающий антиандрогенной активностью.
Прием гормональных препаратов сопряжен с риском развития венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) – тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), которые могут быть фатальными (1–2% случаев ВТЭО). Первый КОК был применен в 1960 г. (Enovid®) [3]. Вскоре после этого стали появляться сообщения о первых случаях венозного тромбоза, связанных с применением орального контрацептива. Использование эстрогенов в оральных контрацептивах и гормонозаместительной терапии приводит ко многим изменениям в коагуляционной системе. Наиболее важными эффектами являются повышенный уровень факторов свертывания крови VII, IX, X, XII и XIII, а также снижение уровня антикоагулянтных факторов белка S и антитромбина. Вместе эти изменения приводят к смещению «гемостатического равновесия» в сторону протромботического состояния [2, 4]. Эти изменения в большей степени влияют на женщин, которые уже подвержены повышенному риску ВТЭО, например, из-за наследственной тромбофилии (дефицит антитромбина, дефицит протеина С и S, полиморфизм гена V фактора Лейдена (FVL), полиморфизм G20210A гена II фактора, протромбина (FII)). В 1994 г. впервые сообщалось о повышенном риске ВТЭО у пользователей КОК, являющихся носителями мутаций FV Leiden [5].
Многочисленные исследования, проводимые до 1990 г., подтверждали повышение риска развития венозного тромбоза в 3 раза в сравнении с общей популяцией [2]. Авторы первых работ, посвященных влиянию КОК на развитие ВТЭО, указывали на высокую дозу эстрогена как фактор высокого риска, поэтому в 1970-х годах доза эстрогена постепенно снижалась. Более низкая доза этинилэстрадиола в контрацептивах действительно была связана с уменьшением риска венозного тромбоза [6, 7]. Дальнейшие исследования показали, что влияние прогестагена, входящего в состав КОК, также имеет отношение к повышению рисков ВТЭО [2]. В 1970–1980-х годах появились II и III поколения прогестагенов. Было показано, что у пользователей КОК III поколения риск тромбоза вен выше, чем при использовании КОК II поколения [8, 9].

Цель: составление алгоритма выбора гормональной терапии с точки зрения врача-флеболога с учетом факторов риска развития ВТЭО.
Материал и методы
Проведен обзор литературы по базам данных Medline (PubMed) и Cochrane. В исследование включено 2 метаанализа, данные 2-х исследований «случай-контроль», 3-х когортных исследований, 1 эпидемиологическое исследование и 5 обзоров. Все включенные в настоящий обзор публикации оценивали риск развития ВТЭО на фоне применения различных групп гормональных препаратов.
Результаты
В 2013 г. Stegeman B.H. et al. [10] опубликовали результаты метаанализа, посвященного применению различных групп оральных контрацептивов и их влиянию на частоту ВТЭО. Метаанализ включал 25 публикаций, в которых сообщалось о 26 исследованиях. Частота венозного тромбоза у лиц, не использующих оральные контрацептивы, по данным двух включенных в метаанализ исследований, составляла 0,19 и 0,37 на 1000 человеко-лет. Применение КОК увеличивало риск венозного тромбоза (OR 3,5; 95% CI: 2,9–4,3). Авторы указывают на дозозависимый эффект и повышение риска развития ВТЭО при приеме КОК, содержащих более 30–35 мг этинилэстрадиола, а также потенцирование его прокоагулянтного эффекта в сочетании с гестоденом, дезогестрелом, ципротерона ацетатом или дроспиреноном.
Частота развития ВТЭО на фоне приема КОК (эстроген-гестаген) с низкой дозой эстрогена, по данным исследования S. Sidney et al. [11], была следующей: на фоне приема оральных контрацептивов в общей популяции женщин OR составлял 4,07 (95% CI: 2,77–6,00), у женщин с мутацией фактора V (Лейден) – OR 7,10 (95% CI: 2,33–21,61), с мутацией протромбина G20210A – OR 2,83 (95% CI: 0,70–11,63), с мутацией MTHFR C677T – OR 0,26 (95% CI: 0,10–0,65).
В 2014 г. были опубликованы результаты исследования (Швеция, 2003–2009) частоты встречаемости ВТЭО у женщин с доказанной тромбофилией на фоне приема гормональной терапии [12]. В исследовании участвовали 1850 женщин фертильного возраста (948 женщин с доказанной тромбофилией – основная группа и 902 женщины – контрольная группа). В группе женщин с мутацией Лейдена при приеме комбинированных гормональных препаратов OR составил 20,6 (95% CI: 8,9–58), при приеме прогестагеновых препаратов – OR 5,4 (95% CI: 2,5–13). В контрольной группе при приеме КОК OR составил 5,3 (95% CI: 4,0–7,0), при приеме препаратов прогестерона в виде пролонгированных инъекционных форм – OR 2,2 (95% CI: 1,3–4,0). При этом авторы отмечают уменьшение рисков возникновения эпизодов ВТЭО при длительном (более 3-х месяцев) приеме комбинированных гормональных препаратов.
В обзоре, посвященном изучению ВТЭО при применении заместительной гормональной терапии у женщин в постменопаузальном периоде [13], OR составлял 1,7 (95% CI: 1,3–2,2) при приеме препаратов, содержащих только эстроген, и 2,3 (95% CI: 1,7–3,2) – при приеме комбинированных препаратов (эстроген-гестаген). Исследование применения только прогестагенов показало значительную разницу в риске развития ВТЭО: микронизированные производные прогестерона безопасны в отношении тромботического риска (OR 0,7; 95% CI: 0,3–1,9), в то время как производные норпрегнана связаны со значительным увеличением риска ВТЭО (OR 3,9; 95% CI: 1,5–10,0).
В исследовании Lidegaard et al. [8] сообщается, что снижение дозы эстрогена с 30 или 40 до 20 мг связано со снижением риска венозного тромбоза на 18%. Пероральные контрацептивы, содержащие только прогестагены, по мнению авторов, не связаны с повышенным риском ВТЭО, независимо от типа прогестагенов, будь то препараты, содержащие дезогестрел (OR 1,1; 95% CI: 0,4–3,4), норэтистерон или левоноргестрел (OR 0,6; 95% CI: 0,3–1,0).
В обзоре A. Van Hylkama Vlieg и S. Middeldorp [9] приводятся данные о применении различных форм гормональных препаратов и их влиянии на частоту ВТЭО: инъекции депо-медроксипрогестерона ацетата повышали риск тромбоэмболических осложнений в сравнении с неприменением гормональных препаратов (OR 3,6; 95% CI: 1,8–7,1), ВМС с левоноргестрелом не ассоциировалась с повышенным риском венозного тромбоза (OR 0,9; 95% CI: 0,6–1,3), трансдермальный пластырь, содержащий норгестимат, повышал риск ВТЭО в 2 раза (OR 2,2; 95% CI: 1,3–3,8).
В 2012 г. опубликованы данные метаанализа [14] по оценке рисков ВТЭО на фоне приема КОК. Авторы сравнивали частоту развития ВТЭО при приеме КОК в зависимости от содержания в них прогестагена. Относительные риски ВТЭО сравнивались в группах, принимавших левоноргестрел: гестоген – OR 1,33 (95% CI: 1,08–1,63); дезогестрел – OR 1,93 (95% CI: 1,31–2,83); дроспиренон – OR 1,67 (95% CI: 1,10–2,55); норгестимат – OR 1,11 (95% CI: 0,84–1,46); медроксипрогестерона ацетат – OR 1,65 (95% CI: 1,30–2,11).
В ряде крупных исследований [3, 11, 15–18] установлено, что КОК, в состав которых входит 50 мг этинилэстрадиола, имеют более высокий риск ВТЭО по сравнению с препаратами, содержащими 20 мг (OR 2,3; 95% CI: 1,3–4,2) и 30 мг (OR 2,1; 95% CI: 1,4–3,2) этинилэстрадиола.
Ряд авторов [8, 16–18] указывают на снижение частоты ВТЭО при пролонгированном применении КОК (группы сравнения – женщины, не получавшие гормональную терапию): при длительности приема до года – OR 4,17 (95% CI: 3,73–4,66); при длительности приема 1–4 года – OR 2,98 (95% CI: 2,73–3,26); при длительности приема более 4-х лет – OR 2,76 (95% CI: 2,53–3,02) [18].
Обсуждение
Представленный обзор литературы демонстрирует, что все типы КОК ассоциированы с повышением риска ВТЭО более чем в 2 раза. Отмечается снижение частоты ВТЭО при уменьшении дозы эстрогена в препарате, а также на фоне длительного (более года) приема препарата. Самая низкая частота ВТЭО отмечена у препаратов, содержащих только гестагены.
Несмотря на 20-кратное повышение риска развития ВТЭО на фоне приема гормональных препаратов у женщин с выявленной тромбофилией, в настоящее время считается нецелесообразным проведение скрининга по данному заболеванию перед назначением гормональной терапии [12].
В 2012 г. опубликованы Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции [1], основанные на Медицинских критериях приемлемости использования методов контрацепции ВОЗ (2009). Данное руководство разработано с учетом индивидуальных особенностей пациенток (возраст, наличие беременности в анамнезе), а также сопутствующего состояния, на фоне которого планируется применение того или иного метода контрацепции (например, сахарный диабет).

Лечение
В случае развития ВТЭО на фоне приема гормональных препаратов стоит отменить препарат или заменить его (при необходимости продолжения гормональной терапии) на более безопасный препарат. Применение ВМК с левоноргестрелом на фоне приема антикоагулянтной терапии не влияло на частоту маточных кровотечений [20].
Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике ВТЭО (2015) [21], эпизод ВТЭО на фоне приема гормональных препаратов расценивается как спровоцированный. Лечебная тактика при тромбозе глубоких вен дистальной локализации заключается в назначении терапевтических доз антикоагулянтов на срок 3 мес., при проксимальном распространении тромба – на срок до 6 мес. Антикоагулянтная терапия сопровождается ношением компрессионных изделий (гольфы, чулки) 2–3-го класса компрессии. Лечебная тактика при ТЭЛА на фоне гормональной терапии заключается в назначении антикоагулянтов в терапевтических дозах.
Отдаленными последствиями тромбоза глубоких вен являются морфологические и функциональные изменения венозной системы, которые приводят к формированию симптомокомплекса, известного как посттромботическая болезнь (ПТБ). Признаки хронической венозной недостаточности (ХВН) отмечаются практически у всех пациенток, перенесших ТГВ, при этом у 20–50% пациенток встречаются тяжелые ее формы [22]. В основе развития ХВН на фоне ПТБ лежит нарушение венозной гемодинамики за счет окклюзии или реканализации вены и разрушения клапанного аппарата. Эти причины приводят к перераспределению кровотока в сторону поверхностных вен, что ведет к повышению давления в подкожных венах и их дальнейшей варикозной трансформации [23].
Ведущий симптом тромбоза глубоких вен – отек пораженной конечности. Отсутствие адекватного лечения приводит к прогрессированию патологических изменений венозной системы, развитию трофических расстройств и, нередко, плохо заживающим трофическим язвам [21]. С целью профилактики развития ПТБ всем больным, перенесшим ТГВ, показано постоянное ношение компрессионного трикотажа 2–3-го класса компрессии, длительность компрессионной терапии должна быть не мене 2-х лет. Одновременно с компрессионной терапией целесообразно проводить фармакотерапию регулярными курсами [21].
Консервативная терапия является основой в вопросе лечения пациенток с ПТБ, направлена на купирование признаков ХВН, предотвращение развития возможных осложнений и включает различные группы флеботропных препаратов. Препараты этой группы имеют растительное происхождение, повышают тонус венозной стенки, улучшают лимфоотток, уменьшают проницаемость венозной стенки, улучшают микроциркуляцию. Примером служит препарат Эскузан (эсцин + тиамин), получаемый из семян конского каштана и обладающий свойствами уменьшать концентрацию лизосомальных ферментов, в результате чего снижается распад мукополисахаридов в области стенок капилляров. Препарат снижает проницаемость сосудов, предотвращая фильтрацию низкомолекулярных белков, электролитов и воды в межклеточное пространство [24]. Клинически данное воздействие проявляется уменьшением отеков, болевого синдрома и зуда. В 2012 г. вышло обновление Кокрановского обзора, посвященного применению препаратов конского каштана при заболеваниях вен [25]. В обзор вошли 7 плацебо-контролируемых исследований. Средневзвешенное уменьшение объема конечности в шести исследованиях (n=502) составило 32,1 мл (95% CI: 13,49–50,72) в сравнении с группой плацебо. Также в 6 исследованиях отмечалось значительное снижение болевого синдрома на фоне приема препарата, в одном исследовании отмечалось статистически значимое уменьшение болевого синдрома по сравнению с исходным.
Выводы
Таким образом, прием гормональных препаратов ассоциирован с повышенным риском развития ВТЭО. Эти риски различаются в зависимости от состава препарата (доза эстрогена, тип прогестинов) и способа их применения. Избыточный вес, нарушения системы свертываемости крови (наследственные тромбофилии), семейный анамнез увеличивают риск развития ВТЭО на фоне приема гормональной терапии. Медикаментозная терапия ПТБ может быть дополнена препаратами, содержащими экстракт плодов конского каштана (Эскузан) с целью уменьшения субъективных симптомов (боль, чувство тяжести в ногах) венозной недостаточности.